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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

净利首破百亿，比亚迪“断油”开挂******

　　特斯拉交出“史上最好”成绩后，稳坐“销冠”宝座的比亚迪也揭晓了2022年亮眼的一年。

　　1月30日晚间，比亚迪发布2022年度业绩预告，预计营业收入突破4200亿元，归属于上市公司股东的净利润有望实现160亿元-170亿元，同比增长425.42%-458.26%。

　　这是比亚迪全年净利润规模首次突破100亿元，其中去年四季度净利润或超66亿元。2021年，比亚迪净利润仅为30.45亿元。停售燃油车后，比亚迪不仅再度扭转净利下跌趋势，更有望交出上市近12年(以比亚迪A股上市时间为基准计算)以来最佳年度成绩单和单季度净利润历史之最。

　　不过，比亚迪的价格区间和智能驾驶技术跟特斯拉还有差距。在业内看来，弥补上这些短板才能在荣誉宝座上坐稳。

　　1月31日，比亚迪高开。截至当日收盘，比亚迪A股报285.80元/股，上涨1.35%。

　　“销冠”上演翻身仗，净利至少涨4倍

　　比亚迪开挂的业绩是意料之内。

　　2022年前三季度，比亚迪归属于上市公司股东的净利润累计已达93.11亿元。若按公告预告数值下限计算，去年第四季度比亚迪净利润至少为66.89亿元。

　　自2011年以来，比亚迪净利润大多处于两位数水平，2012年一度低至0.81亿元。12年时间，比亚迪净利润曾6次出现同比降幅，其中2021年净利润为30.45亿元，同比下滑28.08%。

　　对于业绩超预期增长，比亚迪在公告中表示，新能源汽车行业持续爆发式增长，公司克服复杂严峻的外部环境及诸多超预期因素冲击，新能源汽车销量同比实现强劲增长，推动盈利大幅改善，并有效缓解上游原材料价格上涨带来的成本压力。

　　自2022年4月官宣停产燃油车，比亚迪销量一路高歌猛进，以50余万辆的销量优势超越特斯拉，成为全球新能源汽车“销冠”。

　　值得注意的是，若仅从纯电动汽车领域来看，2022年全年特斯拉全球交付131万辆，虽未完成其年初定下的150万辆目标，但仍比亚迪纯电动汽车多出40万辆，蝉联全球第一。

　　比亚迪的销冠优势，在于插电混动车型加持。根据比亚迪1月2日披露的产销数据，2022年全年累计销量为186.9万辆，同比增长152.5%，超额完成150万辆年交付目标。其中，纯电动车型91.1万辆，同比增长184%；插电混动车型94.6万辆，同比增长247%。

　　比亚迪在公告中表示，手机部件及组装业务方面，消费电子行业需求持续低迷，导致产能利用率偏低，该业务板块盈利承压，但受益于海外大客户份额提升及业务结构优化，实现了业务长期稳定、健康发展。

　　业绩预告发布后，多家券商机构表示看好比亚迪销量增长带来的规模效应。

　　东吴证券研报表示，比亚迪销量持续高增，产能利用率提升，规模效应显著。预计2023年比亚迪单车盈利维持1万元左右。华西证券则指出，汽车业务量价齐升，比亚迪业绩加速兑现。展望2023年，比亚迪汽车销量预计突破300万辆，出口及海洋网新车型导入有望成为两大核心增长点。

　　国海证券研报提出，2023年将重点关注比亚迪“新品投放、产能扩张、高端品牌、海外市场、盈利优化”几大看点，并上调对比亚迪的业绩预测。

　　不过，一位不愿具名的汽车行业高级研究经理向贝壳财经记者表示，仔细看比亚迪的销量可以发现其中大部分是插电式混动车型，特斯拉只有纯电车型，而且比亚迪的价格区间跟特斯拉还有差异，二者并不是严格意义上的竞品。“比亚迪的智能驾驶技术跟特斯拉还有一定差距，弥补上这一短板才能真的在荣誉宝座上坐稳。”

　　发力高端品牌，比亚迪秀肌肉？

　　在比亚迪蓝图中，将形成比亚迪品牌(王朝网、海洋网)、腾势品牌、仰望品牌和专业个性化全新品牌的全新矩阵，覆盖从家用到豪华、从大众到个性化，满足用户多方位、全场景的用车需求。

　　1月初，预热已久的比亚迪百万级新能源品牌仰望揭开面纱。在发布会现场，仰望销售事业部总经理胡晓庆透露，仰望品牌将建设完全独立的销售渠道，从今年第一季度开始陆续在深圳、北京、上海、广州等城市设立体验中心。

　　根据比亚迪此前披露的消息，仰望品牌定位高于腾势，售价区间在80万-150万元，旗下所有车型均标配比亚迪的最新“易四方”技术。

　　以“易四方”技术开拓百万级新能源市场，比亚迪正式发起产品升级和品牌向上的攻势。与此同时，随着仰望品牌的正式发布，比亚迪乘用车产品矩阵又添新“拼图”，旗下王朝网、海洋网、腾势品牌、仰望品牌四大产品矩阵已覆盖10万元至百万元价格区间，且各品牌车型价格梯度明显。

　　一位汽车行业内部人士在接受记者采访时也表示，仰望品牌的推出并不是为了走量，对比亚迪而言，更多的是向行业展示最新的技术。而除仰望品牌外，比亚迪还将推出一个专业个性化全新品牌，打造专业级产品，与用户共建共创，将于2023年面世。

　　“中国车市的高端需求总体较强，新能源的渗透率也必然达到较高水平。”乘联会秘书长崔东树认为，由于目前的进口车和合资豪华车在高端电动化表现较慢，因此高端市场自然有更具税收政策优势和产品优势的自主电动车的市场空间。由此，自主品牌电动车高端化潜力巨大。

　　“目前中低端市场已是一片红海，竞争非常激烈。豪华高端市场仍有发展空间，所以大多数自主车企将向高端豪华市场发起进攻作为企业的战略。”不过，中博联智库特聘专家、黄河科技学院客座教授张翔认为，与其他市场客户群体购车时考虑的性价比、科技感等因素不同，豪华车用户群体不仅会考虑品牌知名度，还会考虑品牌的沉淀和积累等，这也是比亚迪目前进入高端豪华电动市场面临的一个挑战。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）